乳铁蛋白不是神话

2023年2月22日起,婴幼儿配方奶粉新国标正式实施。

婴幼儿配方食品新国标将婴幼儿奶粉的成分分为必须成分和可选择成分。


(资料图)

婴幼儿生长发育所必须需要的成分称为必需成分,并按照不同年龄分段列出对产品的能量、蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质的来源及含量范围进行规定。

按照配方奶粉配方要求,如果婴幼儿配方食品的必需成分原料选择及含量范围符合标准规定,就意味着该产品能全部(1段)或部分(2段与3段)满足该年龄段婴幼儿的营养需要,婴幼儿可以按照年龄选择仅含必需成分的产品,就能达到合适的生长发育水平。

可选择成分,是指配方产品中选择添加并标签标识的一类成分,可以1种,也可多种。可选择成分既包括营养素,如蛋白质(氨基酸)、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质,也包括非营养素但有益婴幼儿健康的成分如叶黄素、牛磺酸等。

其中,那个备受推崇的明星乳铁蛋白就是在可选择成分中,而且好像奶粉中不添加乳铁蛋白都没法拿出手了。

乳铁蛋白是模拟母乳成分结构的可选择成分,目前,是最受推崇的可选择部分。

事实上,并不是所有的婴幼儿都适合含有乳铁蛋白的奶粉,极早产儿是否需要补充乳铁蛋白?这就是一个问题。

事实上,有关乳铁蛋白的普遍应用,更主要是在中国市场的婴幼儿奶粉中,乃至一些营养补充剂中。

而乳铁蛋白的功效的临床试验样本并不是太充分(在全球范围内,国内整个范围内),还需要更多的样本实验。

而国内这方面的临床试验样本数量规模并不是庞大,即使全球范围内的临床试验,样本说也没有达到万人规模。

乳铁蛋白功效,主要是基于细胞和动物实验,样本量较少的临床研究证实改善免疫、抵抗疾病的作用。

对于极早产儿,乳铁蛋白相关临床试验则显示:失效。

2019年Lancet发表一篇 非利益相关方 支持的对2203名极早产儿每天补充150mg/kg牛乳铁蛋白的随机双盲对照研究,证实肠内补充牛乳铁蛋白并不能降低极早产儿迟发感染的风险,也不能降低相应的发病率及死亡率。

当时,英国约克大学的William McGuire教授等在顶级医学杂志《柳叶刀》上发表了一项研究,结果显示,肠内补充牛乳铁蛋白并不能降低极早产儿迟发性感染的风险,反而有致严重不良事件的风险,因此并不建议常规使用。

在这项随机安慰剂对照试验中,研究人员在37家英国医院招募了孕32周前出生的、生后未满72小时的极早产儿,并对其随机分组。排除存在严重的先天异常、预计肠内禁食超过14天,或者没有生存可能的婴儿。符合条件的婴儿被随机分配(1:1),分别接受肠内牛乳铁蛋白(每天150 mg/kg;最大剂量为300 mg/天——乳铁蛋白组)或蔗糖(相同剂量——对照组),每日一次,直至矫正后胎龄34周(即母亲孕周+胎儿实际年龄)。父母、看护人和结果评估员都不知道小组分配情况。主要结果是临床疑似、微生物学证实的迟发性感染(发生在生后72 h以上)。

2019年,Lancet发表一篇 非利益相关方 的研究论文显示,2014年至2017年,研究人员招募了2203名受试者,其中1099名被分配到乳铁蛋白组,1104名被分配到对照组。由于知情同意被参试者撤回或未签署的原因,最终乳铁蛋白组有1098名婴儿,蔗糖组中有1101名婴儿。2182名婴儿的主要结果数据[乳铁蛋白组1093例(99.5%)和对照组1089例(99.0%)]可用于意向治疗分析。干预组中316名婴儿(29%)获得了迟发性感染,而对照组中有334名(31%),调整风险比为0.95(95% CI 0.86~1.04; P=0.233)。在试验期间,乳铁蛋白组中有16例严重不良事件,对照组有10例。乳铁蛋白组中有两例不良事件被认为可能与试验干预相关,一例是便血,一例因肠穿孔死亡。

2022年,中国营养学会妇幼营养分会发布了有多个婴幼儿相关行业的专家起草的“乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识”,肯定了乳铁蛋白乳铁蛋白具有抗微生物、促进肠道发育、促进铁吸收、免疫调节等功能。

证据等级采用牛津循证医学中心分级系统。

该共识中,列举了各国所做的临床试验和临床样本数量,但有关婴幼儿临床试验样本数量规模并不是很庞大。

Ochoa等(10)在秘鲁开展了一项针 对555名12~18月龄健康婴幼儿 的双盲、随机对照试验,评估乳铁蛋白对婴幼儿腹泻的影响。试验组277例,每天添加两次牛乳铁蛋白,每次0.5g;安慰剂组(安慰剂为麦芽糖糊精)278例,观察6个月。、

Chen等(11) 在中国开展的随机对照试验,将260名仅进行过母乳喂养且已断奶的4-6月龄婴儿,随机分到乳铁蛋白强化配方奶组和对照组,每组130例,分别给予牛乳铁蛋白含量为38 mg/ 100 g的强化配方奶和不含牛乳铁蛋白的配方奶,两组配方奶中铁含量均为4 mg/100 g,干预三个月,同时设置仅进行母乳喂养的母乳喂养组(n=130)。

日本学者Egashira 等(12) 对234名5岁以下、对牛奶不过敏的健康婴幼儿的非随机对照试验也获得类似结果,每日添加100mg牛乳铁蛋白可降低总的腹泻和呕吐的发病率,缩短腹泻和呕吐的持续时间,但对轮状病毒引起的腹泻没有影响,提示乳铁蛋白对腹泻发生具有预防效应(证据级别2b)。但上述几项研究所用乳铁蛋白剂量差异较大。

Manzoni等2014年(13)开展了包括意大利和新西兰的13个新生儿重症监护室的多中心随机对照试验,观察补充乳铁蛋白对新生儿坏死性小肠结肠炎的健康效应。743名极低出生体重儿被随机分为3组,牛乳铁蛋白组(口服牛乳铁蛋白100mg/d,247例)、牛乳铁蛋白联合鼠李糖乳杆菌组(238例)和安慰剂组(258例),观察至出生后30天,出生体重< l000g的则口服至出生后45天。

在意大利开展的一项包括472名极低出生体重儿的双盲随机对照试验(14)也得出相似的结论,每日给予100mg的牛乳铁蛋白可降低极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎的发病率和死亡率(证据级别1b)。

Akin等(15)在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对照研究,共纳入47例出生体重<1500 g和/或出生胎龄<32周的新生儿。干预组(22例)给予牛乳铁蛋白200 mg/d,对照组(25例)给予生理盐水2 mL。

King等(17)在美国开展的双盲随机对照试验,将52名34周胎龄~生后4周、健康的配方奶粉喂养儿随机分到试验组和对照组,每组各26例,分别摄入含850mg/L和含102mg/L牛乳铁蛋白的配方奶粉,观察一年。

中国江苏的一项包括98例年龄在11个月-13岁的反复呼吸道感染患儿的随机对照试验也获得类似的结果(18),在常规治疗基础上给予50-100mg/d的乳铁蛋白胶囊治疗,可提高患儿治疗的总有效率(证据级别1b)。

Manzoni等(14)在意大利11个3级新生儿重症监护病房进行多中心双盲随机对照试验,探讨牛乳铁蛋白对极低出生体重儿败血症发病率的影响。472例极低出生体重儿随机分为3组:口服100mg/d牛乳铁蛋白组153例、牛乳铁蛋白联合6×109CFU/d鼠李糖乳杆菌组151例和安慰剂组168例,出生体重< l500g的口服至生后30天,出生体重

Kaur等(19) 在印度进行的双盲随机对照试验,评估牛乳铁蛋白对低出生体重新生儿(出生体重<2000 g)迟发型败血症首次发病的预防作用。新生儿随机分到乳铁蛋白组和对照组,乳铁蛋白组63例,在第1-28天龄内口服乳铁蛋白(100 mg牛乳铁蛋白+100 mg葡萄糖),对照组67例,给予安慰剂(100 mg葡萄糖)。

Ochoa等(20)在秘鲁开展的包括190名体重<2500g新生儿的双盲、随机、安慰剂对照试验,其中80例(42.1%)出生体重<1500 g。干预组(95例)给予口服牛乳铁蛋白200 mg/kg/d,每天三次,对照组给予麦芽糊精,从婴儿能开始经肠道喂养开始,持续至28天。

Akin等(15)在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对照研究,纳入47例出生体重<1500 g和/或出生胎龄<32周的新生儿。干预组(n=22)给予牛乳铁蛋白200 mg/d,对照组(n=25)给予生理盐水2 mL。

King等(17)对52名34周胎龄~生后4周婴儿的随机对照试验发现,摄入含850mg/L乳铁蛋白的强化配方奶粉婴儿的红细胞压积(37.1%)显著高于摄入含102mg/L乳铁蛋白的强化配方奶粉组的婴儿(35.4%,P<0.05)

Ke 等(21)在中国四川对213名4-6月龄的健康足月儿的随机对照试验显示,同时给予添加38mg/ 100g牛乳铁蛋白和4mg/100g铁元素配方奶的婴儿的体重、年龄体重Z评分、身高体重Z评分、血清铁、血清转铁蛋白受体和体内总铁含量均显著高于仅给予4mg/100g铁元素配方奶的婴儿(证据级别1b)。

陈冠仪等(22)进行的干预试验,按照自愿的原则将新生儿分为母乳喂养组(n=32)和配方奶喂养组,配方奶喂养组再随机分为含乳铁蛋白配方奶组(38 mg/100 g, n=32)和不含乳铁蛋白配方奶组(n=32),从刚出生喂养至6月龄大,并随访至6月龄。

Hernell等(23)将59名2周~6月龄的健康足月儿,按其父母意愿分到母乳喂养组(n=16例)和配方奶粉组,其中配方奶粉组随机分为强化硫酸亚铁1组(n=12例,添加1.6mg Fe/L)、强化硫酸亚铁2组(n=11例,添加4mg Fe /L)、硫酸亚铁+乳铁蛋白组(n=10例,添加1.8mg Fe/L,其中1.3mg的铁来自结合铁的牛乳铁蛋白)和硫酸亚铁+核苷酸组(n=10例,添加2.2mg/L铁和40mg/L核苷酸)。

刘瑛等(24)对非母乳喂养晚期早产儿(出生胎龄34~36周)进行随机对照试验,研究乳铁蛋白对晚期早产儿贫血及神经行为发育的影响。

如上与婴幼儿有关的乳铁蛋白临床试验的婴幼儿样本等等,全球这些临床样本加在一起也就在5000多个。相对于全球数量众多的婴幼儿来说,如同沧海一粟。

尽管研究者通过随机双盲对照研究的临床试验的meta分析,得出牛乳铁蛋白可降低迟发感染的结果,但其纳入5000名婴儿补充乳铁蛋白的多项研究,纳入排除标准不一致,及 利益相关方赞助 等可能导致结果偏倚。

其实有专家建议婴儿配方粉选择可选择成分的配料时,充分了解其研究背景,并能通过一定的临床研究证实其作用。

乳铁蛋白被神话后,国内之前几乎全部进口,出现疯抢甚至价格一年多就上涨了10倍,结果被欧美原料供应商大赚其转,婴幼儿奶粉企业背负负担,成本转嫁给消费者。

乳铁蛋白的功效需要更多的临床试验验证,更需要非利益相关方参与遴选数量规模更大的样本,并通过统一的标准来进行验证。

“乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识”,则明确指出,共识中提到的 各项研究所用的乳铁蛋白的剂量不同,且相差较大,给予方式也有不同,有些是口服乳铁蛋白,有些是通过乳制品获得。 因此,对于乳铁蛋白的临床应用,临床医生需结合婴幼儿的临床症状和体征等实际情况,给予正确使用。

婴幼儿奶粉行业处于从低谷向前摸索中,经此巨变,希望行业能更理性,更健康。

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